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Policitemia Vera: o que é, causas e diagnóstico da doença

Policitemia Vera é uma doença crônica que afeta o sangue. Consiste em um aumento de todas as células sanguíneas, especialmente dos glóbulos vermelhos (eritrocitose). 

Na maioria dos casos, não há uma causa específica que explique a mutação genética e o diagnóstico é feito através de diversos exames. 

O que é a doença Policitemia Vera? 

PV é uma doença crônica que, com supervisão médica cuidadosa, pode ser controlada de forma eficaz por muitos anos. Assim, recomenda-se a permanente supervisão de um hematologista durante o seu tratamento.  

Para alguns pacientes, a PV, entretanto, pode progredir para uma doença sanguínea mais agressiva, como mielofibrose ou leucemia mieloide aguda. O risco estimado para transformação da PV em leucemia aguda em 20 anos é <10%, a taxa de transformação para mielofibrose é ligeiramente mais alta (10% dos casos em 10 anos). 

Policitemia Vera é câncer? 

Policitemia Vera (PV) faz parte de um grupo de cânceres do sangue, conhecido como neoplasias mieloproliferativas (NMP). A Policitemia Vera (PV), trombocitose essencial (TE) e mielofibrose primária (MFP) são agrupadas como NMP, pois, compartilham características clínicas, patológicas e moleculares. 

As neoplasias mieloproliferativas são doenças clonais que decorrem da transformação maligna de uma célula tronco hematopoetica [pela aquisição de mutações genicas adquiridas somaticamente], que resulta em um aumento de células mieloides maduras e funcionais ao longo de um longo curso clínico. 

Assim, a PV é um câncer das células que produz os glóbulos vermelhos na medula óssea e que se caracteriza por uma expansão de glóbulos vermelhos (eritrocitose) no sangue, e, por isso, é chamada de Policitemia Vera (ou Policitemia Rubra Vera). Em muitos casos, o número de glóbulos brancos (leucócitos) e de plaquetas também pode estar elevado.  

O que pode causar a policitemia? 

Uma mutação somática adquirida no gene JAK2 ocorre em cerca de 95% dos pacientes com PV.  A mutação ocorre no éxon 14 do gene JAK2, e resulta em uma substituição de uma valina por fenilalanina no amino- ácido 617 , e, por isso, se chama JAK2V617F.  

Em cerca de 2% dos casos de PV negativos para mutação JAK2V617F, uma mutação no éxon 12 de JAK2 está presente, nesses casos a mutação do tipo N542-N543del é a mais frequente. 

A causa da mutação do gene na PV é desconhecida, mas geralmente não é herdada. 

Quais os sintomas da Policitemia Vera? 

Na maioria dos casos os pacientes com PV não apresentam sintomas no momento do diagnóstico. A Policitemia Vera (PV) se desenvolve lentamente e pode não causar sintomas por muitos anos. A condição é frequentemente diagnosticada durante um exame de sangue de rotina antes que ocorram sintomas. Os sintomas podem incluir:  

  • Pele com coceira, chamada de “prurido”, especialmente após banhos quentes;  
  • Dor de cabeça; 
  • Suor excessivo; 
  • Visão turva, visão dupla ou visão de pontos escuros ou cegos que vêm e vão; 
  • Zumbido nos ouvidos; 
  • Fadiga; 
  • Falta de ar; 
  • Fraqueza; 
  • Tonteira; 
  • Sangramento excessivo ou hematomas;  
  • Pele avermelhada; 
  • Dormência, formigamento ou sensação de queimação nos pés; 
  • Sensação de plenitude ou inchaço na parte superior do abdômen devido a um baço dilatado; 
  • Perda de peso sem motivo conhecido; 
  • Dor nas articulações causada pela gota.  

Os sintomas mais graves são:  

  • Trombose arterial ou venosa e sangramento são responsáveis por uma alta percentagem das morbidades associadas a PV; 
  • Trombose e eventos hemorrágicos: anormalidades nas plaquetas aumentam o risco do paciente de desenvolver sangue muito espesso e coagular dentro de um vaso sanguíneo. Os coágulos sanguíneos podem bloquear o fluxo de sangue no vaso, privando os tecidos do fluxo normal de sangue e oxigênio. Os coágulos sanguíneos podem causar acidente vascular cerebral, infarto ou embolia pulmonar. Coágulos sanguíneos ocorrem em cerca de 30% dos pacientes, mesmo antes do diagnóstico de PV;  
  • Aumento do baço (esplenomegalia, devido a hematopoese extramedular exacerbada). 

Como é o hemograma de uma pessoa com Policitemia Vera? 

  • Aumento na contagem de hemácias (eritrócitos);    
  • Aumento significativo do hematócrito (maiores que 49% e 48%, para homens e mulheres, respectivamente);  
  • Aumento dos níveis de hemoglobina;   
  • Aumento do volume corpuscular médio (VCM);  
  • Distribuição volumétrica dos eritrócitos (RDW) pode estar elevada;  
  • Possível aumento da leucometria devido ao aumento de leucócitos;  
  • Possível aumento do número de plaquetas [trombocitose – plaquetas > 450 mil/mm3];  
  • Tempo de sangramento prolongado é pouco frequente;  
  • Tempo e atividade de Protrombina podem estar falsamente prolongados se a massa de glóbulos vermelhos estiver aumentada;  
  • Hemoglobina > 16,5 g/dL e > 16,0 g/dL, aumento do hematócrito > 49% e >48%, para homens e mulheres, respectivamente; e massa de glóbulos vermelhos aumentada (25% acima do valor médio normal) são critérios para estabelecimento do diagnóstico. 

Qual a expectativa de vida?

A sobrevida média é de 14 anos para pacientes acima de 60 anos, para pacientes mais jovens a sobrevida média é de 24 anos. Pacientes com PV são estratificados em relação a sobrevida e ao risco de progressão da doença em dois grupos, idade acima de 60 anos, história prévia de trombose e leucocitose alocam um paciente com PV no grupo de alto risco, enquanto aqueles onde esses parâmetros estão ausentes caracterizam-se como de baixo risco.  

Mutações adicionais em genes que regulam mecanismos celulares de edição do RNA (gene SRSF2), e de regulação epigenética (gene IDH2), além de homozigose do gene JAK2, aumentam o risco de progressão da doença. 

Painel genético para o diagnóstico e prognóstico de Policitemia Vera

Além dos parâmetros do hemograma, conforme descrito acima, são sugeridos outros tipos de exames para diferenciar se a eritrocitose é primária (Policitemia Vera) ou secundária (decorrente de outras causas), e assim descartar outras condições que também se manifestam com eritrocitose (hipóxia por altitude ou doença pulmonar, distúrbios endócrinos, cistos renais, uso de andrógenos ou eritropoietina e tumores). 

A PV é possivelmente subdiagnosticada usando somente os níveis de hematócrito, sendo a morfologia da medula óssea um critério reconhecido e reprodutível para o diagnóstico de PV. 

Biópsia de Medula Óssea

Embora não seja um critério obrigatório para o diagnóstico e seja um procedimento invasivo, uma biópsia de medula óssea pode ser realizada. No entanto, a mielofibrose inicial (presente em até 20% dos pacientes) pode ser detectada apenas através de uma biópsia de medula óssea. 

Em caso de realização da biópsia de medula óssea, a presença de mais células do que o esperado para a idade do paciente (hipercelularidade), o crescimento aumentado das três linhagens do sangue (panmielose), incluindo precursores eritróides, granulocíticos e megacariocíticos com diferenças em relação ao tamanho e a forma dos megacariócitos normais (pleomorfismo), são sugestivos de PV. 

Biologia Molecular  

Qualquer abordagem diagnóstica para neoplasias mieloproliferativas, como a PV, começa por afastar o diagnóstico de Leucemia Mieloide Crônica (LMC), por isso, a pesquisa do gene de fusão BCR-ABL1 no sangue periférico é o primeiro passo qualquer que seja a metodologia utilizada. Se o resultado do teste para BCR-ABL for negativo, continua-se a investigação com base na hipótese diagnóstica de uma Neoplasia Mieloproliferativa BCR-ABL negativa, como a PV.  

Nesse caso, a detecção de uma alteração genética é utilizada como um dos principais critérios para estabelecer o diagnóstico de Policitemia Vera. 

A pesquisa da mutação JAK2V617F é altamente sensível (97% de sensibilidade) e virtualmente 100% específica para distinguir PV de outras causas de aumento do hematócrito. 

A possibilidade de um resultado falso-positivo ou falso-negativo para a pesquisa de mutação em JAKV617F é eficazmente verificada pela pesquisa concomitante dos níveis de eritropoietina sérica, que se espera estarem diminuídos em mais de 85% dos pacientes com PV.  

Níveis de eritropoietina sérica subnormal e ausência da mutação JAK2V617F exigem análise mutacional adicional, para a mutação do exon 12 de JAK2, a fim de detectar os 3% dos pacientes com PV que são JAK2V617F negativos.  

Mutações diferentes da JAK2V617F e fora do exon 12 de JAK2 têm sido encontradas com o uso de paineis de sequenciamento (paineis NGS) e podem redefinir o diagnóstico em casos em que a suspeita diagnóstica é PV. Recentemente, mutações do tipo indels no exon 13 de JAK2 foram descritas em raros casos de PV com eosinofilia. 

Mutações germinativas (familiares, hereditárias) de JAK2 são raras, mas recentemente alguns casos foram descritos nas posições G335D, G571S e V625F. Adicionalmente, algumas mutações raras, ainda não classificadas em relação a probabilidade de causarem doença, localizadas nos exons 8, 13 e 15 de JAK2 foram descritas. 

O diagnóstico molecular para a pesquisa de mutação no gene JAK2 tem como objetivo diferenciar eritrocitose secundária da Policitemia Vera, que é um processo neoplásico clonal. Nesse contexto, um resultado negativo pode ser informativo. Vale ressaltar a possibilidade de em uma só amostra, obter-se o RNA para a pesquisa de BCR-ABL1 e armazenar o DNA para possível uso na pesquisa de mutações no gene JAK2, evitando-se novas coletas de um paciente. 

Genômica e Paineis NGS  

Um painel NGS pode ser utilizado para o diagnóstico, prognóstico e subsidiar o manejo terapêutico de um paciente com PV.  

O diagnóstico pode ser estabelecido pelo painel NGS da mesma forma que descrito anteriormente, pela detecção da mutação JAKV617 e pesquisa de mutações localizadas no exon 12 de JAK2. 

O acompanhamento de um paciente com PV, por meio de paineis NGS, pode ser realizado em amostras em diferentes momentos de evolução da doença, a procura de mutações adicionais, associadas a um maior risco de progressão para mielofibrose ou leucemia aguda. 

Para prognóstico, apenas o painel NGS poderá detectar a mutação JAKV617F em homozigose, 

que ocorre em cerca de 25% dos casos de PV e é associada a um maior risco para o desenvolvimento de mielofibrose.  

Adicionalmente, a utilização do painel NGS, permitirá a identificação de mutações nos genes SRSF2 e IDH2, que estão associadas a um maior risco de progressão para Leucemia Aguda. 

Exames associados ao diagnóstico da PV: 

  • Hemograma completo;   
  • Biópsia de Medula Óssea; 
  • Eritropoetina sérica (Epo sérica). 

Testes genéticos para algoritmo diagnóstico e prognóstico da PV: 

Publicado por: Dra. Ilana Zalcberg

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